Molekulare T Zell Immuntherapie und Hemmung von Tumor-induzierter Immunevasion

Zusammenfassung:

Die gentechnologische Ausstattung von T-Zellen mit T-Zell-Rezeptoren (TZR), welche Tumorantigene erkennen können, stellt einen wirksamen Ansatz der Krebs-Immuntherapie dar. Die therapeutische Effizienz dieses Verfahrens wird allerdings durch diverse endogene immunsuppressive Mechanismen eingeschränkt. Myeloische Suppressorzellen (MDSC) sind hierbei eine wesentliche Effektorpopulation der tumor-induzierten Immunsuppression und potentiell auch an der Hemmung der adoptiven TZR-Therapie beteiligt. Dieses Projekt soll eine Kombinations-Strategie entwickeln, welche die TZR-basierte Immuntherapie verbessern soll: nach Analyse von MDSC-vermittelten Immunevasionsmechanismen sollen diese adressiert werden durch
(i) pharmakologische Inhibitoren, (ii) eine Hemmung der Expansion der MDSC sowie (iii) eine gezielte Modulation des Arginin-Metabolismus der beteiligten Immun- und Tumorzellen.

Projektleiter:

Prof. Dr. med. Markus Munder
III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Hämatologie, Internistische Onkologie und Pneumologie)
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17-5948
E-mail: markus.munder@unimedizin-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/3-med/arbeitsgruppen/ag-munder/ag-munder/startseite-home.html

Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Theobald
III. Medizinische Klinik und Poliklinik (Hämatologie, Internistische Onkologie und Pneumologie)
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17-7281
E-mail: direktor-3med@unimedizin-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/3-med/arbeitsgruppen/ag-echchannaoui-hauptrock-theobald/startseite-home.html

Doktoranden:

Yagmur Bülbül

Alexander Lang

 

Projekt-relevante Publikationen:

Knies D, Klobuch S, Xue SA, Birtel M, Echchannaoui H, Yildiz O, Omokoko T, Guillaume P, Romero P, Stauss H, Sahin U, Herr W, Theobald M, Thomas S, Voss RH (2016) An optimized single chain TCR scaffold relying on the assembly with the native CD3-complex prevents residual mispairing with endogenous TCRs in human T-cells. Oncotarget 16:21199-21221

Werner A, Amann E, Schnitzius V, Habermeier A, Luckner-Minden C, Leuchtner N, Rupp J, Closs EI, Munder M (2016) Induced arginine transport via cationic amino acid transporter-1 is necessary for human T-cell proliferation. Eur J Immunol. 46:92-103

Munder M, Engelhardt M, Knies D, Medenhoff S, Wabnitz G, Luckner-Minden C, Feldmeyer N, Voss RH, Kropf P, Muller I, Conradi R, Samstag Y, Theobald M, Ho AD, Goldschmidt G, Hundemer M (2013) Cytotoxicity of tumor antigen specific human T cells is unimpaired by arginine depletion. PLoS One 8: e63521

Voss RH, Thomas S, Pfirschke C, Hauptrock B, Klobuch S, Kuball J, Grabowski M, Engel R, Guillaume P, Romero P, Huber C, Beckhove P, Theobald M (2010) Coexpression of the T-cell receptor constant alpha domain triggers tumor reactivity of single-chain TCR-transduced human T cells. Blood 115:5154-5163

Oberlies J, Watzl C, Giese T, Luckner C, Kropf P, Muller I, Ho AD, Munder M (2009) Regulation of NK cell function by human granulocyte arginase. J Immunol 182:5259-5267

Kuball J, Hauptrock B, Malina V, Antunes E, Voss RH, Wolfl M, Strong R, Theobald M, Greenberg PD (2009) Increasing functional avidity of TCR-redirected T cells by removing defined N-glycosylation sites in the TCR constant domain. J Exp Med 206:463-475

Munder M, Schneider H, Luckner C, Giese T, Langhans CD, Fuentes JM, Kropf P, Mueller I, Kolb A, Modolell M, Ho AD (2006) Suppression of T-cell functions by human granulocyte arginase. Blood 108:1627-1634

Munder M, Mollinedo F, Calafat J, Canchado J, Gil-Lamaignere C, Fuentes JM, Luckner C, Doschko G, Soler G, Eichmann K, Muller FM, Ho AD, Goerner M, Modolell M (2005) Arginase I is constitutively expressed in human granulocytes and participates in fungicidal activity. Blood 105:2549-2556

Kuball J, Schmitz FW, Voss RH, Ferreira EA, Engel R, Guillaume P, Strand S, Romero P, Huber C, Sherman LA, Theobald M (2005). Cooperation of human tumor-reactive CD4+ and CD8+ T cells after redirection of their specificity by a high-affinity p53A2.1-specific TCR. Immunity 22:117-129

Stanislawski T, Voss RH, Lotz C, Sadovnikova E, Willemsen RA, Kuball J, Ruppert T, Bolhuis RL, Melief CJ, Huber C, Stauss HJ, Theobald M (2001). Circumventing tolerance to a human MDM2-derived tumor antigen by TCR gene transfer. Nat. Immunol. 2:962-970