Charakterisierung der Rolle epigenetischer Veränderungen für die Immunevasion des Hepatozellulären Karzinoms

Zusammenfassung:

Modifikationen des epigenetischen Profils werden häufig in Leberzellkarzinomen beobachtet und haben einen signifikanten Einfluss auf die anti-tumorale Immunantwort. Dabei führen epigenetische Veränderungen sowohl zu einer direkten Resistenz der Tumorzellen gegenüber zytotoxischer Immunzellen als auch zu einer Modulation der Funktion und Komposition der Immunzellen im Tumormikromilieu. Aufgrund der potenziellen Reversibilität epigenetischer Modifikationen und ihrer Bedeutung für die Immunevasion von Tumorzellen ist die Charakterisierung abberanter epigenetischer Mechanismen von hoher therapeutischer Relevanz. In dem vorliegenden Antrag wollen wir die Rolle von zwei epigenetischen Schlüsselregulatoren, DNMT1 und SIRT6, und ihre assoziierten Veränderungen während der Tumor-spezifischen Immunantwort im Leberzellkarzinom untersuchen.

Projektleiter:

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Susanne Strand
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17 9782
sstrand@uni-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/1-med/wissenschaftler/grundlagenforschung/prof-susanne-strand.html

Jun.-Prof. Dr. med. Jens Marquardt
I. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Langenbeckstraße 1, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17 4161
marquarj@uni-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/1-med/patienten/mitarbeiter/portraits/marquardt.html

Postdoc:

Dr. Carolin Czauderna

Doktorandin:

Julia Schäfer

Projekt-relevante Publikationen:

Steinmetz C, Kashyap A, Zhivkova N, Alizor H, Ernst I, Gottfried-Brand D, Janssen H, Teufel A, Schulze-Bergkamen H, Lotz J, Kuball J, Theobald M, Heise M, Lang H, Galle P, Strand D, Strand S (2017) Activation of silent mating type information regulation 2 homolog 1 by human chorionic gonadotropin exerts a therapeutic effect on hepatic injury and inflammation. Hepatology, doi: 10.1002/hep.29072

Marquardt JU*, Fischer K*, Baus K, Kashyap A, Ma S, Krupp M, Linke M, Teufel A, Zechner U, Strand D, Thorgeirsson SS, Galle PR, Strand S. (2013) SIRT6 dependent genetic and epigenetic alterations are associated with poor clinical outcome in HCC patients. Hepatology 58(3):1054-64 (*Joint first authors)

Su Z, Kuball J, Barreiros AP, Gottfried D, Antunes Ferreira A, Theobald M, Galle PR, Strand D, Strand S, (2006) Nitric oxide promotes resistance to tumor suppression by CTLs. J Immunol 176: 3923-3930

Strand S, Vollmer P, van den Abeelen L, Gottfried D, Heid H, Kuball J, Theobald M, Galle PR, Strand D (2004) Cleavage of CD95 by Matrix-Metalloproteinase-7 induces apoptosis resistance in tumor cells Oncogene 23: 3732-3736

Strand S, Hofmann WJ, Hug H, Müller M, Otto G, Mariani SM, Stremmel W, Krammer PH, and Galle PR (1996) Lymphocyte apoptosis induced by CD95 (APO-1/Fas) ligand expressing tumor cells - A mechanism of immune evasion? Nature Med. 2: 1361-1367

Castven C., Fischer M., Becker D., Heinrich S., Andersen JB., Strand D., Sprinzl MF., Strand S., Czauderna C., Heilmann S., Roessler S., Weinmann A., Wörns MA., Thorgeirsson SS., Galle PR., Matter MS., Lang H., Marquardt JU. (2017) Adverse genomic alterations and stemness features are induced by field cancerization in the microenvironment of hepatocellular carcinomas. Oncotarget Mar 15. doi: 10.18632/oncotarget.16231

Andersen JB, Factor VM, Marquardt JU, Raggi C, Lee YH, Seo D, Conner EA, Thorgeirsson SS. (2010) An integrated genomic and pharmacoepigenomic approach predicts therapeutic response of zebularine in human liver cancer. Sci Transl Med 2(54): 54ra77

Raggi C, Factor VM, Seo D, Holczbauer A, Gillen MC, Marquardt JU, Andersen JB, Durkin M, Thorgeirsson SS (2014) Epigenetic reprogramming modulates malignant properties of human liver cancer Hepatology 59(6): 2251-62

Marquardt JU, Seo D, Andersen JB, Gillen MC, Kim MS, Conner EA, Factor VM, Park YN, Thorgeirsson SS (2014) Sequential analysis of hepatocarcinogenesis indicates late stage acquisition of malignant traits. J Hepatol 60(2): 346-53