Immunmodulation von Cytomegalovirus-Latenz und -Reaktivierung durch regulatorische T-Zellen und dendritische Zellen
Zusammenfassung:
Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen gefährden das Überleben von Patienten nach Knochenmarktransplantation (KMT), da es dem Immunsystem nicht gelingt, Morbidität zu verhindern und das Virus zu eliminieren. Welche Rolle regulatorischen T-Zellen (Tregs), insbesondere CD8 Tregs, bei der Unterdrückung der protektiven CD8 T-Zellantwort nach KMT und CMV-Infektion zukommt, steht im Mittelpunkt unserer geplanten Arbeiten. Darüber hinaus möchten wir den Beitrag von dendritischen Zellen (DCs) zur Generierung und Funktion von Tregs untersuchen. Ein besseres Verständnis der Rolle von Tregs und ihre Interaktion mit DCs nach KMT und CMV-Infektion sind von fundamentaler Bedeutung für die Entwicklung Zell-basierter Therapien.
Projektleiter:
Prof. apl. Dr. rer. nat. et med. habil. Rafaela Holtappels
Institut für Virologie
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 67, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17-9309
E-mail: R.Holtappels@uni-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/virologie/research/research-groups/ag-holtappels.html
Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Björn Clausen
Institut für Molekulare Medizin
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Obere Zahlbacher Straße 67, 55131 Mainz
Phone: +49 (0)6131 17-2204
E-mail: bclausen@uni-mainz.de
Web: http://www.unimedizin-mainz.de/molekulare-medizin/arbeitsgruppen/ag-clausen.html
Doktoranden:
Sara Hamdan
Josephin Schwarz
Projekt-relevante Publikationen:
Chopra M, Biehl M, Steinfatt T, Brandl A, Kums J, Amich J, Vaeth M, Kuen J, Holtappels R, Podlech J, Mottok A, Kraus S, Jordán-Garrote AL, Bäuerlein CA, Brede C, Ribechini E, Fick A, Seher A, Polz J, Ottmüller KJ, Baker J, Nishikii H, Ritz M, Mattenheimer K, Schwinn S, Winter T, Schäfer V, Krappmann S, Einsele H, Müller TD, Reddehase MJ, Lutz MB, Männel DN, Berberich-Siebelt F, Wajant H, Beilhack A (2016) Exogenous TNFR2 activation protects from acute GvHD via host T reg cell expansion. J Exp Med 213: 1881-900.
Holtappels R, Lemmermann NA, Podlech J, Ebert S, Reddehase MJ (2016) Reconstitution of CD8 T cells protective against cytomegalovirus in a mouse model of hematopoietic cell transplantation: dynamics and inessentiality of epitope immunodominance. Front Immunol 7: 232.
Girard-Madoux MJ, Kautz-Neu K, Lorenz B, Ober-Blöbaum JL, von Stebut E*, Clausen BE* (2015) IL-10 signaling in dendritic cells attenuates anti-Leishmania major immunity without affecting protective memory responses. J Invest Dermatol 135: 2890-4.
Fu C, Liang X, Cui W, Ober-Blöbaum JL, Vazzana J, Shrikant PA, Lee KP, Clausen BE, Mellman I, Jiang A (2015) β-Catenin in dendritic cells exerts opposite functions in cross-priming and maintenance of CD8+ T cells through regulation of IL-10. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2823-8.
Liang X, Fu C, Cui W, Ober-Blöbaum JL, Zahner SP, Shrikant PA, Clausen BE, Flavell RA, Mellman I, Jiang A (2014) β-catenin mediates tumor-induced immunosuppression by inhibiting cross-priming of CD8⁺ T cells. J Leukoc Biol 95: 179-90.
Ebert S*, Becker M *, Lemmermann NAW, Büttner JK, Michel A, Taube C, Podlech J, Böhm V, Freitag K, Thomas D, Holtappels R*, Reddehase MJ*, Stassen M* (2014) Mast cells expedite control of pulmonary murine cytomegalovirus infection by enhancing the recruitment of protective CD8 T cells to the lungshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24763809. PLoS Pathog 10: e1004100.
Nauerth M, Weißbrich B, Knall R, Franz T, Dössinger G, Bet J, Paszkiewicz PJ, Pfeifer L, Bunse M, Uckert W, Holtappels R, Gillert-Marien D, Neuenhahn M, Krackhardt A, Reddehase MJ, Riddell SR, Busch DH (2013) TCR-ligand koff rate correlates with the protective capacity of antigen-specific CD8+ T cells for adoptive transfer. Sci Transl Med 5192: 192ra87.
Mandaric S, Walton SM, Rülicke T, Richter K, Girard-Madoux MJ, Clausen BE, Zurunic A, Kamanaka M, Flavell RA, Jonjic S, Oxenius A (2012) IL-10 suppression of NK/DC crosstalk leads to poor priming of MCMV-specific CD4 T cells and prolonged MCMV persistence. PLoS Pathog 8: e1002846.
Girard-Madoux MJ, Kel JM, Reizis B, Clausen BE (2012) IL-10 controls DC-induced T-cell reactivation in the skin to limit contact hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 129: 143-50.e1-10.
Holtappels R, Podlech J, Pahl-Seibert MF, Jülch M, Thomas D, Simon CO, Wagner M, Reddehase MJ (2004) Cytomegalovirus misleads its host by priming of CD8 T cells specific for an epitope not presented in infected tissues. J Exp Med 199: 131-6.